1552年,34岁的李时珍开始按照自己的计划来重修本草。由于准备充分,开头还比较顺利;可是,越到后面,越觉得难。因为药物种类繁杂多样,根本不可能将所有的性状、习性和生长情形都记在心里。比如,白花蛇、竹子、艾叶是蕲州的三大特产,主治风痹、惊搐、癞癣等疾病。可是,从药贩子手里买来的“白花蛇”居然跟书上描述的完全不同。为了了解真正的白花蛇,李时珍不得不跟着捕蛇人亲自上山捕捉白花蛇,结果发现:此蛇跟书中讲述的完全一样,而药贩子手里的则是假的。
从那之后,为了实地对照、辨认药物,李时珍便走出了家门。他踏遍大江南北,行程达两万多里。同时,他还阅读了大量古代医学书籍,一边读,一边做笔记,将有疑问的地方都做了标注。他还四处访问医生、老农、渔民和猎人,收集民间治病的验方、土方,甚至还亲自到荒僻的深山里采药。为了判断药性和药效,许多药材他都亲口品尝,历尽千辛万苦,终于积累了大量的医药资料。